Over hATTR of familiale transthyretine amyloïdose
hATTR of familiale transthyretine amyloïdose wordt veroorzaakt door een mutatie in het transthyretine gen. Historisch werd hATTR gekarakteriseerd op basis van zijn predominante klinische presentatie. Het is echter belangrijk aan te geven dat hATTR zich vaak aanbiedt als een gemengd fenotype waarbij sommige patiënten voornamelijk een neuropathie ervaren (vroeger ook wel familiale amyloïde polyneuropathie of FAP genoemd), en anderen die voornamelijk cardiale symptomen vertoonden (vroeger omschreven als familiale amyloïde cardiomyopathie of FAC genoemd). Deze klinische presentaties worden nu meer omschreven als hATTR amyloidoïse met polyneuropathie (hATTR-PN) en hATTR amyloïdose met cardiomyopathie (hATTR-CM) respectievelijk. In de praktijk wordt een hele waaier van overlappende klinische fenotypes gezien waarbij de meerdeheid van de TTR mutaties aanleiding geven tot een gemengd klinisch fenotype met zowel neurologische als cardiologische symptomen. Zelfs tussen patiënten met dezelfde mutatie uit dezelfde familie kan de klinische presentatie verschillend zijn.2,8,10,15
Er zijn minstens 100 varianten van hATTR, elk met een specifieke klinische presentatie. De meest voorkomende mutatie is V30M. De aandoening kan zich uiten in een hele waaier van symptomen, voornamelijk van neurologische, cardiale en/of gastro-intestinale aard. De meest kenmerkende neurologische manifestatie is een lengte-afhankelijke axonale degeneratie, die resulteert in neurologische disfuncties. De cardiale problematiek betreft voornamelijk hartfalen en geleidingsstoornissen. Er kunnen zich eveneens autonome stoornissen zoals erectiele disfuncties of renale problemen stellen. Nierproblematiek is echter bij hATTR minder frequent dan bij andere vormen van amyloïdose. 2,8,10,15
hATTR is een zeldzame ziekte. Hoeveel mensen er wereldwijd aan de aandoening lijden is niet gekend, maar naar schatting lijden wereldwijd 50.000 mensen aan deze ziekte.16
Amyloidoïse met polyneuropathie (hATTR-PN) komt vaak voor in bepaalde landen zoals Portugal, Zweden, Cyprus, Mallorca en Japan. In Noord-Portugal bijvoorbeeld schat men dat zelfs 1 op 538 mensen de ziekte hebben.7,8
Amyloidoïse met cardiomyopathie (hATTR-CM) komt vaker voor bij de Afro-Amerikaanse bevolking.26
hATTR is een onomkeerbare, progressieve autosomaal dominante aandoening. Indien één van beide partners een gemuteerd gen bezit, lopen de kinderen m.a.w. 50% risico om eveneens de ziekte te ontwikkelen. Vandaar ook dat de aandoening vandaag de dag vrij regionaal gebonden is. Toch dwingt de hedendaagse migratietendens tot oplettendheid van elke arts, en is een grondige familiale anamnese ook zeker geen overbodige luxe bij het stellen van de diagnose. Gezien het onomkeerbare progressieve karakter van de aandoening is een vroegtijdige diagnose uiterst belangrijk in de hoop de ziekte enigszins te stabiliseren. Maar de brede waaier aan symptomen zijn doorgaans verantwoordelijk voor een soms jarenlange doorverwijzing met foutieve diagnoses en behandelingen als gevolg. Dit kan belangrijke gevolgen hebben, aangezien de mediane leeftijd van de patiënt op het moment van de diagnose 63 jaar is en zijn levensverwachting 2 tot 15 jaar is vanaf het begin van de symptomen.17,18
Men onderscheidt twee belangrijke fenotypes naargelang de symptomen die zich manifesteren:
- Men spreekt van hATTR met cardiomyopathie (hATTR-CM) indien er cardiale symptomen zijn
- Men spreekt van hATTR met polyneuropathy (hATTR-PN) indien er sensorimotorische disfuncties zijn.
Ook een gemengd fenotype is mogelijk. De oorzaak is een genmutatie. De meest beschreven vorm is de V30M mutatie, waarbij valine vervangen wordt door methionine op positie 30 van het transthyretine eiwit.8
Autonome symptomenontwikkelen zich gewoonlijk in de vroege stadia van de ziekte, vóór het begin van een motorische beperking of een algemene verslechtering van de kwaliteit van leven van de patiënt.18 Deze symptomen kunnen variëren afhankelijk van het type mutatie. De vroege autonome stoornissen zijn vooral refractaire constipatie, alternerende constipatie en diarree of enkel diarree, verlies van eetlust en gewichtsverlies, misselijkheid en erectiestoornissen. In een later stadium ontwikkelt de patiënt ook andere autonome stoornissen zoals urineproblemen (moeilijk urineren, urineretentie of incontinentie) en orthostatische hypotensie.8
Hebt u een patiënt met bepaalde neurologische en/of cardiale klachten, die mogelijk ook gepaard gaan met autonome of andere symptomen, hou dan zeker hATTR in uw achterhoofd en refereer uw patiënt tijdig naar één van de erkende academische referentiecentra.Onderstaande figuur zal u helpen om de meest courante symptomen te identificeren.
In het geval van ATTR met sensorimotorische disfunctie (ATTR-PN): eens de symptomen optreden bedraagt de levensverwachting zonder ingrijpen 7 à 12 jaar.8 Bij mensen die de ziekte op jonge leeftijd krijgen, evolueren de symptomen meestal sneller dan wanneer de aandoening op latere leeftijd start. Indien hATTR pas start na de leeftijd van 55 à 60 jaar, dan ligt de levensverwachting rond de 20 jaar.2
Sensorimotorische disfuncties uiten zich in eerste instantie meestal in de distale ledematen, die pijnlijk of gevoelloos aanvoelen. De temperatuursgevoeligheid vermindert en patiënten spreken over een aanhoudend gevoel van ‘speldenprikken’ in de voeten. In dit vroege stadium zijn proprioceptie, spierkracht en peesreflexen nog normaal.8
Enkele maanden na het begin van de eerste symptomen breidt het sensorisch verlies zich uiteindelijk uit tot boven het enkelniveau. Eens de grotere sensorische en motorische zenuwvezels betrokken raken ervaart de patiënt beduidend meer neuropathie. Het stappen gaat zienderogen achteruit en patiënten verliezen het vermogen om hun evenwicht te behouden.8,10
In de loop van maanden tot jaren neemt het sensorisch functieverlies verder proximaal toe tot in het dijbeen en vervolgens ook in de bovenste ledematen. Lopen zonder hulpmiddel wordt steeds moeilijker tot de patiënt in een rolstoel belandt.8,10
Gedurende de laatste jaren, lijden patiënten aan continue diarree of fecale incontinentie en raken uiteindelijk ernstig ondervoed. Met verslechterende neuropathie, sterven patiënten uiteindelijk aan secundaire infecties, cachexie (extreme ondervoeding) of plotse dood.8,10
Het is echter niet strikt noodzakelijk dat de neuropathie start ter hoogte van de onderste ledematen. Het kan evengoed in zowel voeten als handen zich uiten. Bij sommige patiënten is paresthesie en pijn in één of beide polsen een eerste kenmerk (carpaaltunnelsyndroom).
Het klinische spectrum van cardiale symptomen is vrij breed8,23,25 :
- Kortademigheid
- Orthostatische hypotensie
- Biventriculaire hypertrofie (wanddikte > 12 mm)
- Pseudo-infarct
Het spreekt dus voor zich dat het ook hier geen sinecure is om tot een juiste diagnose te komen, enkel uitgaande van de cardiale klachten. Het is daarom zeker nuttig ook te polsen naar eventuele neuropathieën, maar wees er u van bewust dat de cardiale klachten ook alleen kunnen voorkomen bij hATTR, zonder neurologisch component!
Ook bepaalde gastro-intestinale symptomen kunnen indicatief zijn voor hATTR. We lijsten ze even op8,9,11,25:
- Afwisselend constipatie & diarree
- Nausea en braken
- Vervroegd verzadigingsgevoel
- Onbedoeld gewichtsreductie en ondervoeding (daling mBMI*)
- Gastroparese
- Faecale incontinentie (meestal pas in een latere fase van de aandoening)
*mBMI wordt berekend door de BMI (kg/m2) te vermenigvuldigen met het serum albuminegehalte (g/L), kwestie van te compenseren voor oedeem.
Bijkomende symptomen waarmee een hATTR-patiënt kan te kampen hebben zijn de volgende8,25:
- Dishydrosis (kleine, met vocht gevulde, dunwandige blaasjes op de handen en voeten)
- Erectiele dysfunctie
- Orthostatische hypotensie
- Urineretentie
- Urinaire incontinentie
- Visusstoornissen (o.a. glasvochtvertroebeling of glaucoom)
FENOTYPES VAN hATTR
SAMENVATTING: DE BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGSINDICATOREN
Onderstaande figuur vat alles nog even voor u samen en accentueert dat er doorgaans meerdere symptomen samen optreden. Een diepgaande anamnese, ook buiten uw beroepsdiscipline, is daarom absoluut noodzakelijk. Noteer dat er familiaal eveneens een zekere heterogeniteit in symptomen kan zijn.
Gezien de brede waaier aan mogelijke symptomen, gebeurt het niet zelden dat een patiënt bij aanvang van de symptomen foutief gediagnostiseerd wordt. De neuropatische klachten zijn analoog aan enkele andere aandoeningen zoals bijvoorbeeld chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP). Ook hier betreft het symptomen van diffuse areflexie, verhoogd cerebrospinaal vocht (CSV) en enkele andere electromyografische kenmerken. Een daling in de snelheid van zenuwgeleiding, alsook een toename van het proteïnegehalte in CSV kan voorkomen bij zowel CIDP als hATTR, wat differentiëring tussen beiden sterk bemoeilijkt. Indien intraveneuze immunoglobuline therapie geen beterschap geeft en de neuropathie in tegendeel toeneemt, kan dit erop wijzen dat CIDP niet aan de grondslag licht van de neuropatische symptomen. 12,13
Ook andere aandoeningen vertonen gelijkaardige neuropatische klachten zoals diabetische en alcoholische neuropathie, Charcot-Marie-Tooth ziekte en lichte-keten amyloïdosis. 12,27
Ook op cardiologisch gebied is een verkeerde diagnose niet ondenkbaar. Sluit hATTR uit bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie met hemochromatose, de ziekte van Fabry en cardiale sarcoïdose. 28
Hou bij axonale progressie van neuropathie en/of cardiale klachten zoals hartfalen of geleidingsstoornissen ook hATTR in het achterhoofd, zeker wanneer er zich eveneens autonome klachten of erectiele dysfuncties voordoen.
HOE hATTR MET ZEKERHEID DIAGNOSTICEREN?
Eens u, uitgaande van een diepgaande patiënt- en familiale anamnese, een vermoeden hebt aangaande hATTR, kan u de diagnose met zekerheid stellen door een TTR-mutatie op te sporen via DNA-analyse. Daarnaast kan een weefselbiopsie (zenuw, onderhuids vet aspiraat, of andere aangetaste weefsels) met Congorood kleuring amyloïdafzettingen vaststellen. Een Congorood kleuring die een appelgroen beeld geeft onder gepolariseerd licht is indicatief voor amyloïd.10,23
Congorood kleuring van een biopt
Naast de neuroloog heeft ook de cardioloog een primordiale rol in de opvolging van hATTR. Ook indien er vooral neurologische klachten op de voorgrond zouden treden, is het toch belangrijk de hartfunctie adequaat op te volgen aan de hand van een elektro- en echocardiografie.
Cardiale amyloïdose kan gekenmerkt worden door een lage QRS-spanning en een pseudo-infarct met veranderingen in Q- of T-patronen op het elektrocardiogram (ECG). De aanwezigheid van een lage QRS-spanning geassocieerd met een biventriculaire
verdikking (met een dikte van het linkerventrikel > 12 mm, en vaak ≥ 15 mm) zichtbaar door echocardiografie maakt het ook mogelijk om cardiale amyloïdose te overwegen.19,20
Een cardiale Magnetic Resonance Imaging (cMRI) is duurder dan een echocardiografie en biedt vergelijkbare structurele informatie, maar heeft echter het voordeel dat het beter reproduceerbaar is en meer accurate informatie oplevert. Het biedt eveneens een betere kwantificering van het ventriculaire volume, de dikte en de massa van de wand19
Myocardiale scintigrafie maakt differentiële diagnose mogelijk tussen ATTR-CM en AL of andere hypertrofische ziekten. Isotopische tracers zoals 99mTc-PYP (pyrofosfaat) of 99mTc-DPD (3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid) of 99m Tc-HMDP (hydroxymethyldifosfonaat)worden geïnjecteerd in patiënten en binden aan ATTR-afzettingen (ATTRwt en hAATR) door het hele lichaam. Een sterk tracersignaal in het hart geeft ATTR-CM aan als gevolg van TTR-amyloïde afzettingen.20,22,23
Vroege diagnose van cardiale amyloïdose is van belang om irreversibele schade aan het hart te voorkomen. Bij patiënten met cardiale amyloïdose is er een afzetting van amyloïd in het hart. Dit kan op diverse locaties zijn, waaronder de atria, ventrikels evenals in de perivasculaire ruimte. Soms zijn ook de hartkleppen en het geleidingssysteem aangetast.
Cardiale amyloïdose leidt bijgevolg tot een progressieve toename in de dikte van het linker- en rechterventriculair myocardium, interatriale septum en de atrioventriculaire kleppen.23
Het spreekt voor zich dat, gezien de brede waaier aan mogelijke symptomen, een multidisciplinaire aanpak van deze pathologie de enige juiste keuze is. In eerste instantie moet de therapie doelgericht zijn om verdere productie en afzetting van amyloïdfibrillen te voorkomen. Tot voor enkele jaren kwam hiervoor enkel een risicovolle levertransplantatie in aanmerking. Maar de laatste decennia zocht men voortdurend naar medicamenteuze alternatieven als behandeling van hATTR bij volwassen patiënten die lijden aan polyneuropathie (hATTR-PN) 2,10 :
- Tafamidis is een transthyretine-specifieke stabilisator (TTR) die de evolutie van hATTR-amyloïdose vertraagt door het transthyretine-eiwit opnieuw te stabiliseren (TTR). Dit maakt het mogelijk om de dissociatie van het tetrameer in monomeren en toxische metabolieten, die amyloïde veroorzaken, te voorkomen. Tafamidis blijkt ook actief met andere mutaties dan V30M en is een mogelijke behandeling voor de meeste patiënten met hATTR. Tafamidis geniet eveneens van 5,5 jaar werkzaamheidsgegevens als behandeling tegen ATTR-PN.21 Tafamidis wordt éénmaal per dag oraal toegediend, in een vroeg stadium van de ziekte.*
- Patisiran is een klein dubbelstrengig interfererend ribonucleïnezuur (pARNi) dat katalytische afbraak van gemuteerd en wild (normaal) TTR-mRNA in de lever veroorzaakt. Dit veroorzaakt een verlaging van de serum-TTR-eiwitniveaus. Partisiran wordt éénmaal per 3 weken via een intraveneuze infusie toegediend.*
- Inotersen is een antisense oligonucleotide (ASO) dat de afbraak bevordert van het mRNA van het gemuteerde en wildtype TTR-gen (normaal), en de synthese van het TTR-eiwit in de lever en dus de afscheiding ervan in de bloedbaan voorkomt. Inotersen wordt eenmaal per week toegediend via subcutane injectie.*
*Gelieve de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) te raadplegen voor meer informatie over het veilige gebruik van het geneesmiddel.
Naast deze behandelingen met geneesmiddelen, moeten uiteraard de diverse klachten symptomatisch behandeld worden met o.a.pijnstillers, antidiarreïca, behandelingen voor orthostatische hypotensie en diuretica of aldosteronantagonisten in geval van hartfalen. Een pacemaker kan nodig zijn bij geleidingsstoornissen.Een belangrijk aandachtspunt bij de behandeling van cardiale amyloïdose is het vermijden van het gebruik van bètablokkers en calciumantagonisten; deze kunnen hypotensie verergeren en de myocardiale ontractiliteit verlagen als gevolg van hun negatieve inotrope effect. Ook ACE-inhibitoren en sartanen moeten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aangezien ook zij de hypotensie kunnen verergeren.10
